Κλινική μελέτη για θετικό διηθητικό καρκίνο μαστού

Στα πλαίσια των νεώτερων δεδομένων για τον καρκίνο μαστού, ιδιαίτερο ενδιαφέρον προκάλεσαν τα αποτελέσματα της μελέτης PERSEPHONE στις 4 Ιουνίου (Abstract #506), που αφορά ασθενείς με HER2 θετικό διηθητικό καρκίνο μαστού και ανακοινώθηκαν από την Καθηγήτρια Helena Earl. Από το 2005 ο θεραπευτικός χειρισμός για αυτούς τους καρκίνου μαστού έχει αλλάξει με τα αποτελέσματα των μελετών HERA, B31 και 9831, που έδειξαν το σημαντικό όφελος από την επικουρική χορήγηση 12 μηνών trastuzumab, μειώνοντας τις υποτροπές κατά 40% και τους θανάτους κατά 34% (HERA Piccart et al NEJM 2005; Cameron et al Lancet Oncol 2017:NSABP-B31 and N9831 Romond et al NEJM 2005; Perez et al J Clin Oncol 2011:BCIRG006 Slamon et al NEJM 2011: Moja L. Cohrane Library 2012).

Ωστόσο η μελέτη FinHer με χορήγηση trastuzumab μόνο για 9 εβδομάδες με docetaxel εξαρχής, έδειξε παρόμοια αποτελεσματικότητα (FinHER Joensuu NEJM 2006; Joensuu J Clin Oncol 2009). Άρα υπάρχει αρκετό ενδιαφέρον για τη βέλτιστη διάρκεια χορήγησης trastuzumab, και έτσι η φάσης ΙΙΙ μελέτη PERSEPHONE βασίζεται την υπόθεση ότι 6 μήνες επικουρικής χορήγησης έχουν παρόμοια αποτελεσματικότητα με το standard των 12 μηνών, αλλά με μειωμένη τοξικότητα και κόστος, με στατιστικό σχεδιασμό απόδειξης μη κατωτερότητας.

Αξίζει να τονισθεί ότι η διαστρωμάτωση έγινε με βάση τη θετικότητα των ορμονικών υποδοχέων, τον τύπο της χημειοθεραπείας, τη χρονική στιγμή της χημειοθεραπείας και τη χρονική στιγμή χορήγησης του trastuzumab· επιπλέον το trastuzumab μπορούσε να χορηγηθεί μαζί με τη χημειοθεραπεία ή μετά από αυτή. Πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το διάστημα ελεύθερο νόσου αξιολογούμενο στα 4 έτη (Disease-Free Survival) ενώ δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η ολική επιβίωση, η καρδιακή λειτουργία και η αποτελεσματικότητα κόστους.

Στη μελέτη τυχαιοποιήθηκαν 4088 ασθενείς από τον Οκτώβριο του 2007 έως τον Ιούλιο του 2015 στο Ηνωμένο Βασίλειο. Τα χαρακτηριστικά των ασθενών (παράγοντες στρωματοποίησης και άλλα χαρακτηριστικά) ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των σκελών της μελέτης. 69% των γυναικών είχαν ER+ όγκους, 90% έλαβαν χημειοθεραπεία με ανθρακυκλίνη, 48% έλαβαν χημειοθεραπεία με ανθρακυκλίνη και ταξάνη ενώ 10% έλαβαν ταξάνες. Οι μισές ασθενείς έλαβαν trastuzumab μαζί με τη χημειοθεραπεία, ενώ μόνο το 1/3 ήταν κάτω των 50 ετών. Οι περισσότερες γυναίκες (85%) έλαβαν το trastuzumab ως επικουρική θεραπεία και από αυτές 59% είχαν αρνητικούς λεμφαδένες, περίπου οι μισές είχαν όγκους Τ1 και οι περισσότεροι ήταν χαμηλής διαφοροποίησης(67%).

Αξίζει εδώ να σημειωθεί ότι κατά τη διάρκεια της μελέτης υπήρξε αλλαγή τόσο στην κλινική πρακτική (η ταυτόχρονη χορήγηση είναι πλέον standard of care όπως και η χορήγηση χημειοθεραπείας με ταξάνη ή/ και ανθρακυκλίνη) όσο και στο ορμονικό profile των ασθενών (περισσότερες ασθενείς έχουν πλέον ER+ όγκους). Στο σκέλος των ασθενών που έλαβαν trastuzumab για 6μήνες παρατηρήθηκε καλύτερη συμμόρφωση (90% έναντι 82%). Η επικυροποίηση των αποτελεσμάτων έγινε τον Απρίλιο 2018, με μέσο χρόνο παρακολούθησης τα 5.4 έτη (3.6-6.7 έτη). Το διάστημα ελεύθερο νόσου στα 4 έτη ήταν 89.8% για τις ασθενείς που έλαβαν 12 μήνες trastuzumab και 89.4% για τις ασθενείς που έλαβαν 6 μήνες, αναδεικνύοντας απόλυτη διαφορά κατά 0.4% (non inferiority , p value:0.01), επιβεβαιώνοντας την αρχική υπόθεση της μελέτης.

Σε ό,τι αφορά την καρδιοτοξικότητα, 4% των ασθενών σταμάτησαν τη θεραπεία λόγω αυτής της επιπλοκής στο 6μηνο σχήμα έναντι 8% στο 12μηνο· και μπορεί η καρδιακή λειτουργία να επανήλθε, ωστόσο το χρονικό διάστημα αποκατάστασης της καρδιακής λειτουργίας ήταν μικρότερο στις ασθενείς που έλαβαν τη θεραπεία με trastuzumab για 6 μήνες. Η διαφορά στην τοξικότητα ήταν στατιστικά σημαντική μεταξύ των δύο σκελών και στις υπόλοιπες επιπλοκές (βήχας, πόνος, κόπωση, φρίκια) υπέρ του σκέλους της 6μηνης χορήγησης.

Συμπερασματικά, οι ερευνητές καταλήγουν ότι η μελέτη Persephone έδειξε ότι οι 6 μήνες επικουρικής θεραπείας με trastuzumab δεν είναι κατώτερη ως προς την αποτελεσματικότητα σε σχέση με τους 12 μήνες επικουρικής θεραπείας και μάλιστα μειώνει την πιθανότητα καρδιακής και μη τοξικότητας και για τις ασθενείς και για το σύστημα υγείας. Ωστόσο στην προκαθορισμένη ανάλυση των υποομάδων στα forest plot φάνηκε σημαντική ετερογένεια, αρχικά ως προς το γεγονός ότι οι γυναίκες που έλαβαν το trastuzumab μαζί με τη χημειοθεραπεία φαίνεται ότι ωφελούνται περισσότερο με τους 12 μήνες χορήγησής του καθώς και στο ότι η 12μηνη χορήγηση φαίνεται πιο αποτελεσματική στις ασθενείς με ER – όγκους.

Επιπλέον σε ό,τι αφορά την ετερογένεια ως προς τον τύπο χημειοθεραπείας, αυτό οφείλεται κυρίως στην περιορισμένη χορήγηση των ταξανών, αφού στη μελέτη χρησιμοποιήθηκαν πιο εντατικά χημειοθεραπευτικά σχήματα από αυτά που χρησιμοποιούνται σήμερα. Επιπρόσθετα αυτές οι ασθενείς δεν έλαβαν νεοεπικουρική θεραπεία ή pertuzumab, το οποίο πλέον γίνεται συχνά. Με βάση τα ανωτέρω, τέθηκαν αρκετά ερωτηματικά στο σχολιασμό που ακολούθησε την ανακοίνωση των αποτελεσμάτων της μελέτης, ως προς την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων και εφαρμογής τους στην τρέχουσα καθημερινή κλινική πρακτική.

Ογκολόγος, ειδική παθολόγος, Θεσσαλονίκη, Δρ. Μπάκα Σοφία