Επιστημονικά Ογκολογικά Νέα

Μία σημαντική μελέτη που αφορά τον καρκίνο του παγκρέατος και συγκεκριμένα την επικουρική θεραπεία μετά από παγκρεατεκτομή, είναι η Γαλλική- Καναδική φάσης ΙΙΙ PRODIGE 24/CCTG PA.6, που παρουσιάσθηκε από τον Dr. Conroy (#LBA4001) στις 4 Ιουνίου. Γνωρίζουμε ότι εδώ και 10 χρόνια η επικουρική θεραπεία για τον καρκίνο του παγκρέατος περιλαμβάνει το Gemcitabine(+/-) 5FU (S-1 στην Ιαπωνία) για 6 μήνες, χωρίς ωστόσο να μειώνεται το ποσοστό υποτροπής στα 2 έτη κάτω από 71% (Neuhaus P. Et al, ASCO Annual Meeting 2008;#LBA4504), Veseka K. Et al. Lancet 2016;388:248-57, Neoptolemos JP et al. Lancet 2017;389:1011-24, Oetle H. et al JAMA 2013;310:1473-81. Sinn M. et al J Clin Oncol 2017;35:3330-7). Επίσης γνωρίζουμε ότι το FOLFIRINOX είναι πιο αποτελεσματικό από το Gemcitabine ως 1^ης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο παγκρέατος και καλή κλινική κατάσταση και ότι η τοξικότητα από αυτό το σχήμα είναι καλύτερη αν τροποποιηθεί και δεν χορηγηθεί bolus 5FU  (Conroy T. Et al, N Engl Med 2011;364:1817-25, Mahaseth H. Et al. Pancreas 2013;42:1311-5).

Με βάση λοιπόν αυτά τα δεδομένα, διερευνήθηκε η αποτελεσματικότητα του FOLFIRINOX, ως επικουρικής θεραπείας έναντι του standard of care που είναι το Gemcitabine. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν από τον Απρίλιο του 2012 έως τον Οκτώβριο του 2016, 493 ασθενείς που είχαν υποβληθεί  παγκρεατεκτομή για πορογενές παγκρεατικό αδενοκαρκίνωμα,με μακροσκοπικά ελεύθερα όρια, στους οποίους δεν αναδείχθηκε υποτροπή με μετεγχειρητική αξονική τομογραφία και οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Η στρωματοποίηση έγινε με βάση το κέντρο όπου αντιμετωπίσθηκαν, το επίπεδο των χειρουργικών ορίων, την ύπαρξη ή μη διηθημένων λεμφαδένων (αλλά και αν είχαν αφαιρεθεί τουλάχιστον 12 λεμφαδένες), τα μετεγχειρητικά επίπεδα του CA19.9. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν m FOLFIRINOX (ARM A) ή Gemzar (ARM B) για συνολικά 6 μήνες, με διενέργεια αξονικών τομογραφιών στο μέσο της θεραπείας (3 μήνες).

Επιπλέον κριτήρια ένταξης στη μελέτη ήταν οι ασθενείς να είχαν αναρρώσει από το χειρουργείο εντός 12 εβδομάδων και να είχαν καλή κλινική κατάσταση (PS:0-1) και λειτουργία των οργάνων τους. Αξίζει να σημειωθεί ότι από τη μελέτη αποκλείστηκαν οι ασθενείς που είχαν μετεγχειρητικά αυξημένες τιμές CA 19.9 (> 180 U/ ml) και ότι μετά την ένταξη των πρώτων 30 ασθενών υπήρχε μία τροποποίηση του πρωτοκόλλου με μείωση της δόσης του Irinotecan στα 150 mg/m² από τα 180 mg/m² . Τα χαρακτηριστικά των ασθενών ήταν καλά σταθμισμένα μεταξύ των 2 σκελών της μελέτης, με μέση ηλικία των ασθενών τα 63-64 έτη, το ¼ να έχει σακχαρώδη διαβήτη και την πλειοψηφία τους να είναι άνδρες (περίπου 55%) καθώς και σταδίου IIB. Σε ό,τι αφορά τις διαφορές τους, οι ασθενείς που έλαβαν m FOLFIRINOX, είχαν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό λεμφαγγειακών εμβόλων (p=0.02) και χρειάστηκαν συχνότερα τη χρήση GCSF (p=<0.001), ενώ οι ασθενείς που έλαβαν Gemcitabine υποβλήθηκαν σε μεγαλύτερο ποσοστό σε φλεβική εκτομή, χωρίς αυτό ωστόσο να είναι στατιστικά σημαντικό.

Το γεγονός ότι δεν υπήρχε διαφορά στην αιματολογική τοξικότητα αποδίδεται πιθανότερα στη χρήση προφυλακτικά αυξητικών παραγόντων των λευκών αιμοσφαιρίων και στο τροποποιημένο δοσολογικό σχήμα, ενώ είναι σαφής η διαφορά στη γαστρεντερική τοξικότητα (p<0.001) και στην περιφερική νευροτοξικότητα (p<0.001), με τη χορήγηση Gemcitabine να είναι καλύτερα ανεκτή. Περισσότεροι ασθενείς στο σκέλος του m FOLFIRINOX καθυστέρησαν στη χορήγηση χημειοθεραπείας (14.4% vs 3.9%, p=<0.001) ή δεν έλαβαν όλους τους προβλεπόμενους κύκλους (66.4 ως 79%, p=0.02), κυρίως εξαιτίας άρνησης του ασθενούς για συνέχιση (5.4% ως 0.8%) στο σκέλος του m FOLFIRINOX και υποτροπής (6.3% vs 10.7%) στο σκέλος του Gemcitabine. Ωστόσο ένας θάνατος εξαιτίας τοξικότητας παρατηρήθηκε στη μελέτη και αυτός ήταν στο σκέλος του Gemcitabine.

Μετά λοιπόν από μέσο χρόνο παρακολούθησης 30.5 μηνών, η μέση επιβίωση ελεύθερης νόσου, που ήταν και το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης, ήταν 12.8 μήνες (95% CI, 11.7-15.2) στο ARM A έναντι 21.6 μηνών (95% CI, 17.5-26.7) in Arm B (HR = 0.59) (95% CI, 0.47-0.74), με 3ετές διάστημα ελεύθερο νόσου στατιστικά σημαντικό υπέρ της χορήγησης m FOLFIRINOX (39.7% έναντι 21.4%). Αξιοσημείωτο είναι ότι όλοι οι ασθενείς που έλαβαν FOLFIRINOX είχαν όφελος όπως φάνηκε στο forest plot της μελέτης.

Σε ό,τι αφορά τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, η μέση ολική επιβίωση ήταν 34.8 μήνες στο ARM A (95% CI, 28.6-43.8) έναντι 54.4 μηνών στο ARM B (95% CI, 41.5)(HR = 0.66) (95% CI, 0.49-0.89)’ το μέσο διάστημα ελεύθερο μεταστάσεων ήταν 17.7 στο ARM A (95% CI, 14.2-21.7) έναντι 30.4 μηνών στο ARM B (95% CI, 21.6)(HR = 0.59) (95% CI, 0.46-0.76). Με βάση τα παραπάνω αποτελέσματα η χορήγηση m FOLFIRINOX αναδεικνύεται ως πιο αποτελεσματική επιλογή έναντι της χορήγησης μονοθεραπείας με Gemcitabine, και θα πρέπει να αντικαταστήσει τη χορήγηση Gemzar σε ασθενείς με καλή κλινική κατάσταση.