Επιστημονικά Ογκολογικά Νέα

Άρθρο στο περιοδικό «Ιατρικός Κόσμος»

Στην Ελλάδα, ο καρκίνος του πνεύμονα αποτελεί τον συχνότερο τύπο καρκίνου στους άνδρες και τον δεύτερο σε συχνότητα στις γυναίκες. Κάθε χρόνο, περισσότερα από 3.000 άτομα προσβάλλονται από καρκίνο του πνεύμονα. Η συχνότητά του αυξάνεται με ραγδαίο ρυθμό λόγω της αύξησης των καπνιστών τις τελευταίες δεκαετίες. Υπολογίζεται ότι το 2020 ο αριθμός των νέων περιπτώσεων θα φτάσει τα 2,2 εκατομμύρια. Το 74-85% των ασθενών διαγιγνώσκονται σε προχωρημένο στάδιο της νόσου. Λιγότερο από το 15% των ασθενών επιβιώνει πέραν της 5ετίας.

Ο καρκίνος τον πνεύμονα χωρίζεται σε δύο μεγάλες ομάδες: μικροκυτταρικού τύπου και μη μικροκυτταρικού τύπου, που έχουν διαφορετικούς τρόπους θεραπείας και πρόγνωσης. Τα μικροκυτταρικά καρκινώματα, είναι σπανιότερα (μόνο το 10-15% των περιστατικών) αλλά αναπτύσσονται ταχύτερα, παρουσιάζουν συχνότερα και ταχύτερα μεταστάσεις, για το λόγο αυτό θεωρείται ότι δεν αντιμετωπίζεται με επέμβαση. Συνήθως όταν γίνει η διάγνωση, οι μεταστάσεις ήδη υπάρχουν. Ο μικροκυτταρικός καρκίνος είναι πολύ επιθετικός, δεν αντιμετωπίζεται χειρουργικά, πλην σπάνιων περιπτώσεων, ανταποκρίνεται πολύ γρήγορα όμως στην ακτινοθεραπεία και τη χημειοθεραπεία.

Ο τύπος αυτός ανταποκρίνεται πολύ καλά στη χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία.
Τα μη μικροκυτταρικά καρκινώματα είναι συχνότερα (περίπου το 85-90%) και εξελίσσονται με αργότερο ρυθμό. Ο ιστολογικός τύπος έχει καθοριστικό ρόλο στο είδος της θεραπευτικής αγωγής που θα ακολουθηθεί και στην πρόγνωση. Ο μη μικροκυτταρικός τύπος καρκίνου πνεύμονα διαιρείται σε τρεις υποομάδες: τον πλακώδη, το αδενοκαρκίνωμα και το μεγαλοκυτταρικό τύπο. Το αδενοκαρκίνωμα είναι το μοναδικό που δεν έχει άμεση σχέση με το κάπνισμα. Ο μη μικροκυτταρικού τύπου καρκίνος του πνεύμονα εξαπλώνεται τοπικά και αργεί να δώσει απομακρυσμένες μεταστάσεις. Η χειρουργική θεραπεία παίζει σημαντικό ρόλο στην πλήρη θεραπεία. Όταν η νόσος βρίσκεται σε προχωρημένα στάδια, η αντιμετώπισή της περιλαμβάνει χημειοθεραπεία και ακτινοβολία.
Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές των Ευρωπαικών και Αμερικάνικών Ογκολογικών Ομάδων (ESMO, ASCO), η καθιερωμένη θεραπεία για τον τοπικά πρωχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) είναι συνδυασμοί φαρμάκων με βάση την πλατίνα (εναλλακτικά μπορεί να χρησιμοποιηθούν μη πλατινούχοι συνδυασμοί) που παράγουν ανταποκρίσεις μέχρι 40% και διάμεση επιβίωση 8-10 μήνες. Παρόλες τις εξελίξεις στην αντιμετώπιση του καρκίνου του πνεύμονα, η πρόγνωση του καρκίνου του πνεύμονα παραμένει πτωχή με συνολικό ποσοστό ίασης περί το 5%.

Καθώς η νόσος παρουσιάζει πολύ υψηλό ποσοστό θνητότητας, κρίνεται επιτακτική η ανάγκη ανεύρεσης νέων αποτελεσματικότερων θεραπειών.

Με τη ανάπτυξη της μοριακής και βιολογικής κατανόησης της ογκογενετικής εξέλιξης εφαρμόστηκαν νέες στρατηγικές στην αντιμετώπιση του καρκίνου του πνεύμονα, που περιλαμβάνουν εξειδικευμένους στόχους.

Οι στοχευμένες θεραπείες αποτελούν νέους παράγοντες που δρουν εξειδικευμένα σε κυτταρικούς υποδοχείς και διαδικασίες αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων. Οι στοχευμένες θεραπείες αποτελούν το ισχυρότερο όπλο για την καταπολέμηση του καρκίνου δρώντας είτε  σε καθορισμένα γονιδιακά μονοπάτια  του καρκινικού κυττάρου  είτε εμποδίζοντας την αγγειογένεση που χρειάζεται ο όγκος για να  αναπτυχθεί. Το ερευνητικό ενδιαφέρον της ιατρικής κοινότητας έχει στραφεί στις θεραπείες αυτές που έχουν αρχίσει να δίνουν ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε κλινικές μελέτες και να καταδεικνύουν όφελος επιβίωσης σε πολλούς ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Η ελπίδα που δίνουν αυτά τα ευρήματα για ουσιαστική αντιμετώπιση αυτής της συχνής κι επιθετικής μορφής καρκίνου είναι πολύ σημαντική.

Τα νέα φάρμακα έχουν παρενέργειες ήπιες που μπορούν εύκολα να αντιμετωπιστούν.

Για να γίνουν πιο αποδοτικές, οι νέα στοχευμένες θεραπείες για τον πνευμονικό καρκίνο πρέπει να εξατομικευτούν, ώστε να ξέρουμε ποιοι ασθενείς ωφελούνται από ποια φάρμακα.

Τέλος, τα εμβόλια που ξεκίνησαν να αναπτύσσονται για τους καρκινοπαθείς (τους ήδη πάσχοντες) ώστε να αυξηθεί η επιβίωσή τους δεν φαίνεται ότι μπορούν να βοηθήσουν στην καταπολέμηση του καρκίνου  αφού προσφέρουν μικρό  όφελος για περιορισμένη κατηγορία ασθενών.

Ο καλύτερα μελετημένος στόχος στο μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα είναι ο EGFR. Δυο νέα φάρμακα που δρουν μπλοκάροντας αοτό το στόχο έχουν εγκριθεί ως 2^ης και 3^ης γραμμής θεραπεία το Iressa (gefitinib ) και Tarceva (Erlοtinib).

Και τα δυο αυτά φάρμακα είναι διαθέσιμα σε χάπια κάνοντας έτσι πολύ πιο εύκολη τη χορήγηση τους βελτιώνοντας την ποιότητα ζωής του ασθενούς.

Πρόσφατα εγκρίθηκε και το τρίτο φάρμακο στοχευτικής θεραπείας το Avastin (bevacizumab), το οποίο χορηγείται ενδοφλέβια

Αρκετοί νέοι παράγοντες βρίσκονται σε πρώιμα στάδια .

Στη χημειοθεραπεία, τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται σκοπό έχουν να σκοτώσουν τα καρκινικά κύτταρα και να παρεμποδίσουν την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό τους. Τα κυτταροστατικά φάρμακα συνήθως χορηγούνται από τη φλέβα (ενδοφλέβια έγχυση), αλλά ορισμένα από αυτά μπορούν να ληφθούν και από το στόμα. Η χημειοθεραπεία, ανάλογα με τον συνδυασμό των φαρμάκων και τις δόσεις τους επαναλαμβάνεται συνήθως κάθε δύο ή τρεις εβδομάδες. Ενδιάμεσα παρεμβάλλονται διαστήματα χωρίς θεραπεία για να δίνεται στον οργανισμό η ευκαιρία να αναρρώνει από τις παρενέργειες. Η συνολική διάρκεια της θεραπείας, δηλαδή πόσα σχήματα συνολικά θα γίνουν εξαρτάται από τον τύπο του καρκίνου και από την ανταπόκριση στα φάρμακα.

Στόχος της εφαρμογής της χημειοθεραπείας είναι η συρρίκνωση του όγκου. Συνήθως βοηθά στον έλεγχο των συμπτωμάτων από τη νόσο και βελτιώνει την ποιότητα της ζωής. Έχει άμεση σχέση και συνδέεται με την αύξηση της επιβίωσης, χωρίς ωστόσο προς το παρόν να οδηγεί σε πλήρη ίαση. Στις περισσότερες περιπτώσεις μικροκυτταρικού καρκίνου η χημειοθεραπεία δίνει μεγαλύτερη παράταση ζωής και καλύτερα αποτελέσματα στον έλεγχο των συμπτωμάτων.
Μερικά από αυτά τα φάρμακα είναι: η σισπλατίνη, η καρβοπλατίνη, η δοσεταξέλη, η πακλιταξέλη, η ετοποσίδη, η κυκλοφωσφαμίδη,η ιφωσφαμίδη, η βινορελμπίνη, η γεμσιταμπίνη, η πεμετρεξέδη.

Τα πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα, όπως και οι παρενέργειες των συνδυασμών διαφέρουν.

Παρόλο που η κλασσική χημειοθεραπεία έχει αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με καρκίνο πνεύμονα αρχικού σταδίου, δεν φαίνεται να ωφελεί εξίσου τους ασθενείς με τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο. Παράλληλα, η γνώση της βιολογίας του καρκίνου του πνεύμονα και των διαφόρων «μονοπατιών» που ενεργοποιούνται από μόρια «κλειδιά» κατά την καρκινογένεση, οδήγησε στη διατύπωση της υπόθεσης ότι θεραπείες οι οποίες στοχεύουν τα βιολογικά αυτά μόρια μπορεί να βοηθήσουν στην καταπολέμηση του καρκίνου του πνεύμονα. Στην κατεύθυνση αυτή προτείνονται διάφορες θεραπευτικές προσεγγίσεις, οι οποίες βασίζονται στους περιγραφέντες μοριακούς στόχους, όπως η γονιδιακή θεραπεία και η θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα ή με τροποποιητές της βιολογικής απάντησης σε κυτταρικό επίπεδο.

Οι βιολογικές θεραπείες ως «έξυπνες βόμβες» κατευθύνονται σε ειδικούς στόχους στα καρκινικά κύτταρα, αφήνοντας ανεπηρέαστα τα φυσιολογικά κύτταρα του οργανισμού. Κατ’ αυτόν τον τρόπο η θεραπεία γίνεται περισσότερο συγκεκριμένη, πιο ειδική και λιγότερο τοξική. Τα βιολογικά φάρμακα που έχουν αποτελεσματικότητα στον καρκίνο του πνεύμονα εντάσσονται στην κατηγορία των μονοκλωνικών αντισωμάτων και των μικρών μορίων με δραστικότητα τυροσινικής κινάσης.
Τα μονοκλωνικά αντισώματα είναι μόρια, τα οποία είναι σχεδιασμένα κατά τέτοιο τρόπο, ώστε να προσκολλώνται σε συγκεκριμένους κυτταρικούς «δέκτες» και να εμποδίζουν την ενεργοποίησή τους. Οι δέκτες αυτοί είναι πρωτεΐνες – υποδοχείς, στις οποίες υπό κανονικές συνθήκες προσκολλώνται διάφορα πρωτεϊνικά μόρια που παίζουν το ρόλο παραγόντων κυτταρικής ανάπτυξης. Προκαλείται έτσι μια πολύπλοκη βιοχημική αντίδραση, η οποία επηρεάζει τελικά τα γονίδια του κυττάρου. Το αποτέλεσμα είναι η παραγωγή μηνύματος, το οποίο «ειδοποιεί» το κύτταρο να ενεργοποιήσει το μεταβολισμό του και να πολλαπλασιαστεί. Σε πολλά από τα καρκινικά κύτταρα οι πρωτεϊνικοί αυτοί υποδοχείς παραμένουν ενεργοποιημένοι λόγω μεταλλάξεων, στέλνοντας κατ’ αυτόν τον τρόπο διαρκές μήνυμα αναπαραγωγής. Παράλληλα, τα καρκινικά κύτταρα τείνουν να υπερεκφράζουν τα παραπάνω μόρια σε σχέση με τα υγιή κύτταρα, πράγμα που οδηγεί στην αποστολή περισσότερων τέτοιων μηνυμάτων. Στην κατεύθυνση αυτή, τα μονοκλωνικά αντισώματα προσδενόμενα στους κυτταρικούς υποδοχείς των καρκινικών κυττάρων εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό τους και την περαιτέρω ανάπτυξη της νόσου.

Το μονοκλωνικό αντίσωμα Bevacizumab (Avastin) έχει αποδειχθεί ότι σχετίζεται με καλύτερη πρόγνωση στους ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα όταν χορηγείται ως θεραπεία πρώτης γραμμής μαζί με κλασσική χημειοθεραπεία. Έχει ως στόχο τον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα και δρα στα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων με αποτέλεσμα να παρεμποδίζεται η ανάπτυξη νέων αιμοφόρων αγγείων, να αποκόπτεται η τροφοδοσία του όγκου με αίμα και κατ’ επέκταση η αύξηση και εξάπλωσή του. Η χορήγηση άλλων αντισωμάτων που σχετίζονται με βελτίωση της επιβίωσης σε άλλες μορφές καρκίνου (π.χ. παχέος εντέρου) δεν φαίνεται να έχει τα ίδια αποτελέσματα για τον καρκίνο του πνεύμονα.

Οι τυροσινικές κινάσες είναι ένζυμα, πρωτεΐνες που προκαλούν αλλαγές σε άλλες ουσίες. Αναστέλλοντας τις κινασικές τυροσίνες, τα φάρμακα αυτά διακόπτουν την αλυσιδωτή αντίδραση, που πολλές φορές ξεκινά με έναν ενεργοποιημένο δέκτη και, στην περίπτωση του καρκίνου, καταλήγει σε ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό.

Το μόριο erlotinib (Tarceva) ανήκει σε αυτή την κατηγορία φαρμάκων και έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει την πρόγνωση ασθενών οι οποίοι πάσχουν από μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα μετά από αποτυχία αντιμετώπισης της νόσου με χημειοθεραπευτικά σχήματα 1ης γραμμής.
Η πρόοδος στον τομέα της μοριακής βιολογίας και η κατανόηση της καρκινογένεσης του καρκίνου του πνεύμονα οδήγησαν στην ανάπτυξη διαφόρων τεχνικών γονιδιακής θεραπείας. Με τον όρο γονιδιακή θεραπεία εννοούμε την εισαγωγή στον οργανισμό «κομματιών» γενετικού υλικού με διάφορους φορείς (π.χ. ιούς). Διακρίνεται σε διορθωτική, κυτταροτοξική και ανοσορυθμιστική. Η διορθωτική γονιδιακή θεραπεία έχει ως σκοπό την αποκατάσταση της λειτουργίας των διαταραγμένων ογκοκατασταλτικών γονιδίων ή/και την αναστολή της ενεργοποίησης των ογκογονιδίων που προάγουν την αύξηση του όγκου. Παρόλο που σε μοντέλα ζώων φαίνεται να έχει θετικά αποτελέσματα, δεν συμβαίνει το ίδιο στον άνθρωπο, γιατί είναι πολύ δύσκολο να «διορθωθεί» κάθε ένα καρκινικό κύτταρο. Η κυτταροτοξική γονιδιακή θεραπεία στηρίζεται κατά κύριο λόγο στην εισαγωγή στον οργανισμό γονιδίων που επάγουν τον κυτταρικό θάνατο των καρκινικών κυττάρων, ενώ η ανοσορυθμιστική γονιδιακή θεραπεία στοχεύει στην ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος, ώστε ο ίδιος ο οργανισμός να καταπολεμήσει τα καρκινικά κύτταρα.
Παρόλο που υπάρχουν ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε πειραματικές μελέτες, η γονιδιακή θεραπεία βρίσκεται ακόμα σε αρχικό στάδιο εξαιτίας της δυσκολίας δημιουργίας φορέων του γενετικού υλικού μέσα στον ανθρώπινο οργανισμό.

Υπάρχει εμβόλιο για τον καρκίνο του πνεύμονα;

Κατά τη διάρκεια των τελευταίων χρόνων έχει γίνει σημαντική πρόοδος στον τομέα της κυτταρικής και μοριακής ανοσολογίας και κατ’ επέκταση σε αυτόν της ανοσοθεραπείας του καρκίνου. Η λογική ανάπτυξης των διάφορων «εμβολίων» στηρίζεται στην ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος και την ευαισθητοποίησή του ειδικά απέναντι στα καρκινικά κύτταρα, προκειμένου να τα καταπολεμήσει. Μέχρι σήμερα κανένα εμβόλιο δεν έχει αποδειχθεί ότι σχετίζεται με βελτίωση της πρόγνωσης όσον αφορά τον καρκίνο του πνεύμονα.

Τα λεγόμενα στοχεύοντα φάρμακα, τα οποία έχουν αυξημένη αποτελεσματικότητα σε συγκεκριμένες υποομάδες των ασθενών με Καρκίνο του Πνεύμονα. Σύμφωνα με τον ίδιο, «Ορισμένα από αυτά τα φάρμακα στοχεύουν σε καθορισμένα γονιδιακά μονοπάτια του καρκινικού κυττάρου, ενώ άλλα στοχεύουν στα αγγεία που τροφοδοτούν τον όγκο. Η αποτελεσματικότητά τους είναι σημαντική, αλλά για συγκεκριμένους υπο-τύπους καρκίνου του πνεύμονα, που προσδιορίζεται μετά από γονιδιακό έλεγχο. Λόγω αυτής της ιδιαιτερότητάς τους, των ασυνήθιστων παρενεργειών που έχουν, αλλά και του μεγάλου κόστους τους, η χρήση τους πρέπει να στηρίζεται σε τεκμηρίωση και να γίνεται από ειδικά εκπαιδευμένους γιατρούς».

Οι σύγχρονες τεχνικές της μοριακής βιολογίας φώτισαν σε μεγάλο βαθμό την ύπαρξη πολλαπλών γενετικών ανωμαλιών που μπορεί να χρησιμοποιηθούν για εξατομικευμένη θεραπεία.

Ο πιο σύγχρονος τρόπος θεραπευτικής προσέγγισης των ασθενών με Καρκίνο του Πνεύμονα είναι η ολιστική προσέγγιση: το θεράποντα ιατρό συμπληρώνει μια ομάδα επαγγελματιών υγείας διαφόρων ειδικοτήτων: ογκολόγος, πνευμονολόγος, θωρακοχειρουργό παθολόγος, ακτινοθεραπευτής, Όλοι μαζί συνεργάζονται προσπαθώντας να επιλύσουν όλα τα προβλήματα του ασθενή (και όχι μόνο όσα σχετίζονται με τον όγκο του), αλλά και της οικογένειάς του. Οι ειδικοί βρίσκονται στον ίδιο χώρο, σε καλά οργανωμένα κέντρα, και δεν «περιοδεύει» ο ασθενής από ιατρείο σε ιατρείο.

Σήμερα στη διάθεσή μας υπάρχουν πολλά καινούρια φάρμακα, που έχουν τη δυνατότητα να αντιμετωπίσουν τον καρκίνο του πνεύμονα με μεγάλη επιτυχία. 1. Προεγχειρητική χημειοθεραπεία: τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα προκαλούν σμίκρυνση του όγκου, ώστε η χειρουργική αφαίρεσή του να είναι εφικτή. 2. Μετεγχειρητική χημειοθεραπεία: έχει σκοπό να λειτουργήσει συστηματικά και να καταστρέψει τυχόν υπολειμματική νόσο. 3. Σε συνδυασμό με την ακτινοβολία: η χημειοθεραπεία χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ακτινοβολία, κυρίως σε άτομα που πάσχουν από μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Platinum based chemotherapy with thoracic radiotherapy in stage III good performance status NSCLC patients.
   S Baka, C Faivre-Finn, P Papakotoulas, F Blackall H Anderson, P Lorigan N Thatcher. Eur. J. C 3/3, 2005-ECCO 13 Educational Book.
2. A review of the latest clinical compounds to inhibit VEGF in pathological angiogenesis. Baka S, Clamp AR, Jayson GC Expert Opin. Ther. Targets(2006)10(6):867-876
3. Modern management of small-cell lung cancer. Ferraldeschi R, Baka S, Jyoti B, Faivre-Finn C, Thatcher N, Lorigan P.   Drugs. 2007;67(15):2135-52. Review
4. Νέοι μοριακοί στόχοι χημειοπροφύλαξης Σ.Ι.Μπάκα Βήμα Κλινικής Ογκολογίας 2006:5;1,104-110.
5. “Palliative treatment”. Part II : Current status of the treatment of small cell lung cancer. Baka, P. Lorigan, N.Thatcher Haematology / Oncology Clinics of North America 18 (2004) 417-432.    

1Schiller J, et al. N Engl J Med 2002;346:92–98 chemo

Ciuleanu et al Lancet 2009alimpta