Επιστημονικά Ογκολογικά Νέα

Στις 3 Ιουνίου ανακοινώθηκαν από τον Καθηγητή Lopez G.,  τα αποτελέσματα της ΚΕΥΝΟΤΕ 047 (#LBA4), μίας πολυκεντρικής φάσης ΙΙΙ μελέτης. Είναι γνωστό από προηγούμενες μελέτες το όφελος στην ολική επιβίωση από τη χορήγηση Ρembrolizumab τόσο μετά από τη χορήγηση 1^ης γραμμής χημειοθεραπεία με πλατίνα (όταν οι όγκοι εξέφραζαν TPS>1%) όσο και ως 1^ης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς με μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα πνεύμονα και έκφραση PD-L1>50% (Herbst RS et al. Lancet 2016;387:1540-50, Reck M. et al. N Engl J Med 2016;375:1823-33). Αλλά σημαντικά είναι το όφελος στη συνολική επιβίωση της συνδυασμένης χρήσης ανοσοθεραπείας και χημειοθεραπείας από την 1^η γραμμή (Gandhi L et al. N Engl J Med 2018;378:2078-92, Par- Ares L et al, ASCO 2018;#105).

Η KEYNOTE 047 έρχεται να απαντήσει στη ανάγκη μίας πιο αποτελεσματικής αλλά και λιγότερο τοξικής 1^ης γραμμής χημειοθεραπείας στο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, σε όγκους με έκφραση PD-L1>1%, χωρίς EGFR μεταλλάξεις ή ALK αναδιατάξεις και με ελεγχόμενες εγκεφαλικές μεταστάσεις. Η στρωματοποίηση έγινε με βάση τη χώρα καταγωγής (Ανατολ. Ασία και ο υπόλοιπος κόσμος), την κλινική κατάσταση (PS 0 ή 1), την ιστολογία (πλακώδες ή μη) και την έκφραση PD-L1 TPS (>50% και 1-49%). 637 ασθενείς σε κάθε σκέλος τυχαιoποιήθηκαν να λάβουν Pembrolizumab (200 mg κάθε 3 εβδομάδες) για έως 35 κύκλους ή χημειοθεραπεία με Carboplatin σε συνδυασμό με Paclitaxel ή Pemetrexed (όταν είχαν μη πλακώδη ιστολογικό τύπο) για 6 κύκλους, με τους μισούς ασθενείς να λαμβάνουν θεραπεία συντήρησης με Pemetrexed .

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών μεταξύ των δύο σκελών της μελέτης ήταν πολύ καλά σταθμισμένα, με περισσότερους ασθενείς να είναι άντρες (περίπου 70%),να έχουν PS:1 (περίπου 69%) και περίπου τους μισούς να έχουν PD-L1 >50% και το 1/3 να έχουν PD-L1 1-19%. Φάνηκε λοιπόν ότι σε ασθενείς με PD-L1 >50% η μέση ολική επιβίωση αυξήθηκε από τους 12.2 μήνες με τη χορήγηση χημειοθεραπείας στους 20 μήνες με τη χορήγηση Pembrolizumab (HR: 0.69, p:0.0003). Αλλά το όφελος από τη χορήγηση ανοσοθεραπείας ήταν παρόμοιο και στους ασθενείς με PD-L1 TPS 1-19%, με αύξηση της επιβίωσης κατά 4.7 μήνες (HR:0.77, p:0.002), αλλά και στον ολικό πληθυσμό της μελέτης, δηλαδή τους ασθενείς με PD-L1>1%, με διαφορά στην ολική επιβίωση κατά 4.6 μήνες (ΗR:0.81, p:0.0018).

Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης που ήταν το διάστημα ελεύθερο νόσου ήταν αρνητικό, και αν παρατηρήσει κανείς τις Kaplan Mayer καμπύλες των αποτελεσμάτων φαίνεται ότι τα αποτελέσματα είναι υπέρ της χημειοθεραπείας μέχρι περίπου τους 12 μήνες, οπότε και ξεκινάει να έχει καλύτερα αποτελέσματα η ανοσοθεραπεία. Η μέση διάρκεια ανταπόκρισης ήταν σαφώς υπέρ της χορήγησης Pembrolizumab ( 20.2 μήνες έναντι 8.3 μηνών)΄το πιο σημαντικό όμως ίσως είναι ότι η ανοσοθεραπεία είχε όλα τα παραπάνω αποτελέσματα με μικρότερη τοξικότητα (βαθμού 3-5 ανεπιθύμητες ενέργειες από την ανοσοθεραπεία 17.8% έναντι 41%). Και ενώ δεν επιτρεπόταν crossover στη μελέτη, ένας σημαντικός αριθμός ασθενών έλαβε την εναλλακτική θεραπεία, καταλήγοντας ίσως στο συμπέρασμα ότι δεν μπορεί να υπάρχει σαφώς προτιμώμενη θεραπεία 1^ης γραμμής παρά μόνο με γνώμονα τον ασθενή και τη βιολογία του όγκου.

Και όλα τα παραπάνω αποτελέσματα ανακοινώθηκαν την ίδια μέρα με τη μελέτη KEYNOTE-407 από τον Dr. Paz-Ares LG.(#105), μίας φάσης ΙΙΙ μελέτης που συνέκρινε τη διερεύνησε το όφελος της προσθήκης του Pembrolizumab στη χορήγηση Paclitaxel ή Nab-Paclitaxel / Carboplatin σε ασθενείς με μεταστατικό πλακώδες μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα. Η στρωματοποίηση των έγινε με βάση την έκφραση του PD-L1 (<1% έναντι >1%), την επιλογή της ταξάνης καθώς και τη γεωγραφική περιοχή (Ανατολική Ασία έναντι του υπόλοιπου κόσμου, και περιελάμβανε ασθενείς με ασυμπτωματικές εγκεφαλικές μεταστάσεις (7-8% των ασθενών).

Οι ασθενείς που έλαβαν Pembrolizumab συνέχισαν τη λήψη του μέχρι για 31 κύκλους, μετά τους 4 κύκλους χημειοθεραπείας, ενώ 31.7% από αυτούς που δεν έλαβαν ανοσοθεραπεία μαζί με τη  χημειοθεραπεία  επί εμφάνισης προόδου νόσου έλαβαν Pembrolizumab, το οποίο επιτρεπόταν από το σχεδιασμό της μελέτης. Όπως και στην ΚΕΥΝΟΤΕ 047, οι περισσότεροι ασθενείς ήταν άντρες και είχαν PS 1, 63% περίπου και στα δύο σκέλη είχαν PD-L1 TPS >1%, ενώ το 60% περίπου έλαβε Paclitaxel και όχι Nab-Paclitaxel. PD-L1 TPS >50% εξέφραζε το 26% των ασθενών ενώ <1% το 35%.

Η προσθήκη του Pembrolizumab πρόσθεσε 5.6 μήνες στην ολική επιβίωση (15.9 μήνες έναντι 11.3 μηνών, HR:0.64, p:0.0008), ωφελώντας όλες τις υποομάδες των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη και σε ό,τι αφορά τα δημογραφικά χαρακτηριστικά τους αλλά και την  έκφραση του PD-L1 TPS [PD-L1 TPS <1%: 15.9 μήνες έναντι 10.2 μηνών, HR:0.61- PD-L1 TPS 1-49%: 14 μήνες έναντι 11.6 μηνών, HR:0.57- PD-L1 TPS >1%: NR και στα 2 σκέλη, HR:0.61]. Παρόμοια αναδείχθηκε στατιστικά σημαντικό όφελος από την προσθήκη του Pembrolizumab και στο διάστημα ελεύθερο νόσου που ήταν το δεύτερο πρωτεύον καταληκτικό σημείο, αυξάνοντάς το από τους 4.8 μήνες στους 6.4 μήνες(HR:0.56, p:<0.0001) αλλά και στο ρυθμό ανταπόκρισης (RR: 57.9% έναντι 38.4%, p:0.0004) με ταυτόχρονη αύξηση της μέσης διάρκειας ανταπόκρισης από τους 4.8 στους 7.7 μήνες.

Η προσθήκη της ανοσοθεραπείας δεν συνοδεύτηκε από αύξηση της συχνότητας και της σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών, με αναμενόμενα μεγαλύτερη συχνότητα ανοσολογικής αρχής ανεπιθύμητων ενεργειών (11% από αυτές ήταν βαθμού 3-4) αλλά και με επακόλουθα μεγαλύτερη συχνότητα διακοπής της θεραπείας λόγω παρενεργειών στο πειραματικό σκέλος, σε συνδυασμό με τη μεγαλύτερη χρονική διάρκεια χορήγησης θεραπείας . Και με αυτή λοιπόν η μελέτη η ανοσοθεραπεία διεκδικεί δίκαια τη θέση της στην πρώτη γραμμή θεραπείας στον πλακώδη καρκίνο πνεύμονα, ακόμα και σε συνδυασμό με τη χημειοθεραπεία.