Κλινική μελέτη για ογκομειωτική νεφρεκτομή σε μεταστατικό καρκίνο νεφρού

Φέτος στις 3 Ιουνίου ανακοινώθηκαν και τα αποτελέσματα μιας πολυαναμενόμενης μελέτης, της CARMENA,(#LBA3) από τον Arnaud Mejean, Διευθυντή της Ουρολογικής Κλινικής στο Νοσοκομείο Georges Pompidou. Πρόκειται για μια φάσης ΙΙΙ μελέτη μη κατωτερότητας, που διερευνά την αποτελεσματικότητα αλλά και την αναγκαιότητα ογκομειωτικής νεφρεκτομής, σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο νεφρού που λαμβάνουν συστηματική θεραπεία με sunitinib. Τα τελευταία 20 χρόνια υπάρχει αρκετή συζήτηση για το αν πρέπει ένας ασθενής με μεταστατικό καρκίνο νεφρού να υποβάλλεται σε νεφρεκτομή, αφού έχει φανεί το όφελός της στην εποχή χορήγησης κυτταροκινών αλλά όχι με τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς που λαμβάνουν στοχεύουσες θεραπείες (Flanigan R et al, N Engl J Med 2001;345:1655, Bamias A. et al, Oncologist 2017;22:667, Bhindi B. Et al, J Urolo 2018;doi:1016/j.juro.2018.03.007).

Από αναδρομική ανάλυση έχει φανεί ότι η νεφρεκτομή προσφέρει όφελος στην επιβίωση, αλλά μόνο σε ασθενείς με έως 3 παράγοντες κινδύνου κατά MSKCC (Heng D. Et al, Eur Urol 2014;66:704). Άρα για τους ασθενείς με διαυγοκυτταρικό μεταστατικό καρκίνο νεφρού, καλή κλινική κατάσταση (PS:0-1) και με ενδιάμεσο φορτίο νόσου, παρέμενε το ερωτηματικό της νεφρεκτομής πριν ξεκινήσουν 1ης γραμμής θεραπεία με sunitinib. Μάλιστα στη μελέτη εντάχθηκαν και ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις, αρκεί να είχαν χειρουργηθεί ή ακτινοβοληθεί. Η νεφρεκτομή πραγματοποιήθηκε 3-6 εβδομάδες πριν της έναρξη sunitinib και η στρωματοποίηση πραγματοποιήθηκε βάσει κέντρου θεραπείας και προγνωστικού group κατά MSKCC, αποκλείοντας από τη μελέτη ασθενείς που ανήκαν στο καλό προγνωστικό group. Το sunitinib χορηγήθηκε στη standard δόση του, 50 mg για 4 εβδομάδες και 2 εβδομάδες διακοπή.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η Ολική Επιβίωση. Στη μελέτη τυχαιοποιήθηκαν 450 ασθενείς από τον Σεπτέμβριο του 2009 έως το Σεπτέμβριο 2017. Μετά από έναν μέσο χρόνο παρακολούθησης 50.9 μηνών και βάσει των αποτελεσμάτων επιβίωσης, στο χρονικό σημείο της 2ης ενδιάμεσης ανάλυσης (326 συμβάντα) αποφασίσθηκε η διακοπή της από τη Steering Committee. Τελικά 176 από τους 226 ασθενείς υποβλήθηκαν σε νεφρεκτομή και στη συνέχεια έλαβαν sunitinib-ARM A (40 ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί δεν έλαβαν θεραπεία εξαιτίας ραγδαίας επιδείνωσης της κλινικής τους κατάστασης ενώ 16 τελικά δεν υποβλήθηκαν σε νεφρεκτομή), και από τους 213 ασθενείς που έλαβαν μόνο sunitinib, 38 υποβλήθηκαν τελικά σε νεφρεκτομή μεταγενέστερα· η πλειοψηφία αυτών των ασθενών (81.1%) υποβλήθηκε σε εκτομή του πρωτοπαθούς όγκου λόγω πλήρους/ σχεδόν πλήρους απεικονιστικής ανταπόκρισης κατά μέσο χρόνο 11.1 μήνες μετά την έναρξη sunitinib και από αυτούς ο 1/3 ασθενείς συνέχισε τη χορήγηση συστηματικής θεραπείας.

Η κατανομή των χαρακτηριστικών των ασθενών (ηλικία, φύλο, προγνωστικό score, PS) και των όγκων τους (μέγεθος όγκου νεφρού, αριθμός και εντόπιση μεταστατικών εστιών, φορτίο νόσου) ήταν καλά σταθμισμένη μεταξύ των δύο σκελών της μελέτης. Στην ανάλυση της ολικής επιβίωσης για όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη (ITT population), η διαφορά ήταν 18,4 έναντι 13.9 μηνών (HR:0.89) αριθμητικά υπέρ της χορήγησης μόνο sunitinib, ανεξάρτητα από το MSKCC προγνωστικό group (ενδιάμεσου-HR:0.92, ή υψηλού κινδύνου-HR:0.86). Σε ό, τι αφορά τη διαφορά στην ολική επιβίωση μεταξύ των ασθενών που υποβλήθηκαν σε νεφρεκτομή και στη συνέχεια έλαβαν sunitinib (176 ασθενείς) έναντι των ασθενών που έλαβαν μόνο sunitinib (206 ασθενείς) [per protocol analysis patients], ήταν στους 2.2 μήνες υπέρ της χορήγησης μόνο sunitinib (20.5 μήνες έναντι 18.3 μηνών, HR:0.98). Το διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου ήταν 7.2 μήνες για το ARM A έναντι 8.3 μηνών για το ARM B (HR:0.82, 0.67-1.00), με τα αποτελέσματα να μην διαφέρουν στην ανάλυση των ασθενών που τελικά ακολούθησαν το πρωτόκολλο της μελέτης (per protocol analysis patients).

Οι ρυθμοί αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν παρόμοιοι μεταξύ των δύο σκελών της μελέτης, ωστόσο είναι ενδιαφέρον ότι το κλινικό όφελος, δηλαδή ο έλεγχος της νόσου για περισσότερες από 12 εβδομάδες, ήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο στους ασθενείς που έλαβαν μόνο sunitinib (p=0.22, 47.9% έναντι 36.6%). Οι ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε νεφρεκτομή έλαβαν στοχεύουσα θεραπεία για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα (8.5 μήνες έναντι 6.7 μηνών), με παρόμοια τοξικότητα πλην των διαταραχών του ουροποιητικού συστήματος (4% έναντι 0%), που δικαιολογείται λόγω της παρουσίας του πρωτοπαθούς όγκου. Συμπερασματικά, με βάση τα αποτελέσματα της CARMENA, η νεφρεκτομή δεν πρέπει πλέον να θεωρείται απαραίτητη για τους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο νεφρού που δεν ανήκουν στο καλό προγνωστικό group κατά MSKCC, τουλάχιστον όταν η άμεση έναρξη συστηματικής θεραπείας κρίνεται απαραίτητη, παρά το γεγονός ότι η ένταξη των ασθενών για την ολοκλήρωσή της  χρειάστηκε 8 έτη και 38 από τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν μόνο sutnitinib τελικά υποβλήθηκαν σε νεφρεκτομή.

Ογκολόγος, ειδική παθολόγος, Θεσσαλονίκη, Δρ. Μπάκα Σοφία