Επιστημονικά Ογκολογικά Νέα: Ογκολογικά νέα

• Η σημασία της παθολογοανατομικής εξέτασης του όγκου είναι συχνά υποτιμημένη. Η συνολική θεραπευτική στρατηγική εξαρτάται από μία προσεκτικά πραγματοποιηθείσα και καλά τυποποιημένης παθολογοανατομικής εξέτασης, σε ένα έμπειρο εργαστήριο. Μια δεύτερη γνώμη από ένα ανεξάρτητο εργαστήριο είναι μια καλή ιδέα, αν η πρώτη εξέταση έχει γίνει σε ένα εργαστήριο με περιορισμένη εμπειρία στη διάγνωση του καρκίνου του μαστού.
• Η πρόσβαση σε νέους παράγοντες ή στρατηγικές στα πλαίσια μιας καλά σχεδιασμένης και προσεκτικά καθοδηγούμενης κλινικής μελέτης έχει περισσότερα οφέλη παρά ρίσκο σε όλα τα στάδια της νόσου. Οι ασθενείς θα πρέπει να ρωτούν τους Ογκολόγους Παθολόγους Ιατρούς τους, τους ποια κλινική μελέτη είναι κατάλληλη γι αυτούς.
• Η εγκυμοσύνη είναι δυνατή μετά τον καρκίνο του μαστού, ιδιαίτερα αν οι ωοθήκες δεν έχουν καταστραφεί από κάποια χημειοθεραπευτικά φάρμακα, τα οποία είναι τοξικά για αυτές. Αυτό χρειάζεται να συζητιέται από την αρχή μ ε τις νέες γυναίκες που θέλουν να διαφυλάξουν τη γονιμότητά τους. Για τις γυναίκες που μένουν έγκυες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, ούτε η εγκυμοσύνη αλλά ούτε και ο θηλασμός αυξάνουν τη πιθανότητα υποτροπής.
  • Πληροφορίες για ασθενείς βασισμένες στις κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής της ESMO

Στους περισσότερους ασθενείς, η κίρρωση του ήπατος προηγείται του καρκίνου του ήπατος. Η κίρρωση του ήπατος είναι η συνέπεια μίας χρόνιας ασθένειας του ήπατος, παρά το γεγονός ότι ένα μικρό ποσοστό ασθενών με χρόνια ηπατική νόσο θα αναπτύξουν τελικά κίρρωση.

Στη κίρρωση, ο φυσιολογικός ιστός του ήπατος που αποτελείται από ηπατικά κύτταρα αντικαθίσταται σταδιακά από ινώδη ιστό. Τα ηπατικά κύτταρα δεν αναπτύσσονται και δε λειτουργούν φυσιολογικά.

Ο ακριβής μηχανισμός και αίτια ανάπτυξης του καρκίνου του ήπατος δεν έχουν εξακριβωθεί. Παρόλα αυτά, η κίρρωση και οι συνέπειές της είναι ο κύριος παράγοντας κινδύνου του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος, του κύριου τύπου καρκίνου του ήπατος

Ένας παράγοντας κινδύνου αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, αλλά δεν είναι ούτε αναγκαίος ούτε επαρκής για να προκαλέσει καρκίνο. Δεν είναι αιτία από μόνος του.

Ο καρκίνος του ήπατος είναι τέσσερις με οχτώ φορές πιο συχνός στους άντρες από ότι στις γυναίκες.

Κάποιοι άνθρωποι με αυτούς τους παράγοντες κινδύνου δεν θα αναπτύξουν ποτέ καρκίνο του ήπατος, και κάποιοι άλλοι με κανένα παράγοντα κινδύνου, παρόλα αυτά, θα αναπτύξουν καρκίνο του ήπατος.

Οι κύριοι παράγοντες κινδύνου είναι αυτοί που προκαλούν κίρρωση, αλλά υπάρχουν και άλλοι που δε σχετίζονται με τη κίρρωση.

• Αυτό το έγγραφο παρέχεται από το The Anticancer Fun d με την έγκριση της ESMO. Οι πληροφορίες αυτού του εγγράφου δεν αντικαθιστούν τη διεπιστημονική γνώμη.

Πώς η ποιότητα των διαγνωστικών ελέγχων για βιοδείκτες επηρεάζει την πρόσβαση των ασθενών στην εξατομικευμένη θεραπεία;

Το παράδειγμα του EGFR

Ο καρκίνος του πνεύμονα εμφανίζεται όταν φυσιολογικά κύτταρα του επιθηλίου του πνεύμονα, λόγω βλαβών στο DNA (μεταλλάξεων), σε γονίδια που διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση και εξέλιξη του καρκίνου, αποκτούν την ικανότητα να πολλαπλασιάζονται ανεξέλεγκτα ¹.

Σήμερα γνωρίζουμε, ότι ο καρκίνος του πνεύμονα δε συνιστά μία ενιαία νόσο, υπό την έννοια ότι οι όγκοι διαφοροποιούνται μεταξύ τους με βάση τα ιστοπαθολογικά τους χαρακτηριστικά αλλά και την παρουσία συγκεκριμένων μεταλλάξεων στο DNA των καρκινικών κυττάρων.

Για κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις έχουν αναπτυχθεί εξατομικευμένες θεραπείες,  οι οποίες τις στοχεύουν ειδικά,  και  προκειμένου να δοθούν είναι απαραίτητος ο έλεγχος για την παρουσία συγκεκριμένων μεταλλάξεων (προβλεπτικοί βιοδείκτες) ².

Δείτε όλο το άρθρο της  βιολόγου Φωτεινής Παπαγεωργίου στην ιστοσελίδα της Εταιρείας Ογκολόγων Παθολόγων Ελλάδας, εδώ:

http://www.neaeope.gr/%cf%80%cf%8e%cf%82-%ce%b7-%cf%80%ce%bf%ce%b9%cf%8c%cf%84%ce%b7%cf%84%ce%b1-%cf%84%cf%89%ce%bd-%ce%b4%ce%b9%ce%b1%ce%b3%ce%bd%cf%89%cf%83%cf%84%ce%b9%ce%ba%cf%8e%ce%bd-%ce%b5%ce%bb%ce%ad%ce%b3%cf%87/

Ενημέρωση από Δελτίο Τύπου του Δήμου:

Γυμναστική για ανθρώπους που νοσούν από καρκίνο ή είναι πλέον ελεύθεροι νόσου προσφέρει στους δημότες του ο δήμος Πυλαίας-Χορτιάτη μέσα από ένα πρόγραμμα εξειδικευμένης άσκησης με τίτλο “Άσκηση για καρκινοπαθείς”.

Με σύνθημα “Η σπουδαιότητα της άσκησης για τον καρκίνο”, τα μαθήματα θα γίνονται κάθε Τρίτη στις 9 το πρωί, στην αίθουσα 1 του γυμναστηρίου «Γαλανού» στο Πανόραμα από την πιστοποιημένη στην εκγύμναση καρκινοπαθών από το Αμερικανικό Ινστιτούτο Άσκησης, Λουκία Χατζηιωάννου.

“Σύμφωνα με όλες τις σύγχρονες ιατρικές θεωρίες, η άσκηση θεωρείται πολύ σημαντική και για τους πάσχοντες από καρκίνο, αλλά και για αυτούς που είναι ελεύθεροι νόσου. Εδώ και πάρα πολλά χρόνια στην Αμερική υπάρχει το Αμερικανικό Ινστιτούτο Άσκησης, στο οποίο έχουν διαπιστώσει ότι η άσκηση κάνει καλό στους ανθρώπους που έχουν καρκίνο, από την πρώτη στιγμή της διάγνωσης” ανέφερε η κ. Χατζηιωάννου μιλώντας στο ΑΠΕ-ΜΠΕ.

Αναφερόμενη στα οφέλη της άσκησης στους καρκινοπαθείς επισήμανε ότι η γυμναστική ενισχύει το ανοσοποιητικό, βελτιώνει την ποιότητα ζωής αλλά και την ψυχολογία του ασθενούς. Το είδος της γυμναστικής που ενδείκνυται για κάθε ασθενή εξαρτάται από το στάδιο της πάθησης, το είδος της επέμβασης και το είδος της θεραπείας που υποβάλλεται ή έχει υποβληθεί.

«Όταν ο καρκινοπαθής έχει υποβληθεί σε μια επέμβαση αφαίρεσης ενός οργάνου είτε αυτό φαίνεται είτε όχι, ο οργανισμός του το αντιλαμβάνεται ως ακρωτηριασμό ακόμη και αν έχει γίνει αποκατάσταση. Π.χ. μια γυναίκα που έχει υποβληθεί σε μαστεκτομή ακόμη και αν κάνει ανάπλαση του μαστού ο οργανισμός της εξακολουθεί να λειτουργεί ως ακρωτηριασμένος και προσπαθεί να ξαναβρεί την ισορροπία του “μπαλαντζάροντας” προς την αντίθετη πλευρά. Εκείνο που επιδιώκουμε με τη γυμναστική είναι να βρει ο ασθενής καινούργια πρότυπα ισορροπίας, να αποκτήσει ξανά το παλιό εύρος κίνησης. Με τη γυμναστική ενισχύεται το ανοσοποιητικό, γιατί οξυγονώνεται όλο το σώμα, ενδυναμώνονται οι μύες και αποφεύγεται το λεμφοίδημα. Όμως, η γυμναστική θα πρέπει γίνεται με προσοχή. Π.χ., όταν ο ασθενής κάνει χημειοθεραπεία θα πρέπει να ξέρουμε ποια μέρα θα την κάνει για να κάνει την κατάλληλη άσκηση πριν πάει για τη θεραπεία. Επίσης θα δώσουμε συμβουλές τους ασθενείς ώστε να νιώθουν καλύτερα και να μην έχουν εμετούς, αναγούλες, ζαλάδες και κόπωση και φυσικά πρέπει να σεβόμαστε το σώμα του καθενός και να βάζουμε όρια στην άσκηση» εξηγεί η κ. Χατζηιωάννου, που προσφέρει αφιλοκερδώς τις υπηρεσίες της στο πρόγραμμα “Άθληση για καρκινοπαθείς” που εγκαινιάζει ο δήμος Πυλαίας-Χορτιάτη.

Το τμήμα θα αποτελείται από 10-15 άτομα και σε περίπτωση που δηλώσουν συμμετοχή περισσότερα, υπάρχει το ενδεχόμενο να δημιουργηθεί και δεύτερο τμήμα. Οι ενδιαφερόμενοι μπορούν να δηλώσουν συμμετοχή στα τηλέφωνα 2310308271 και 6946332020.

Η ψηφιακή μαστογραφία έχει αυξημένες ικανότητες διάγνωσης του καρκίνου του μαστού σε σχέση με την παλαιότερης τεχνολογίας μαστογραφία σε φιλμ, επιβεβαιώνει μια νέα βρετανική επιστημονική έρευνα.

Η ψηφιακή μαστογραφία άρχισε να χρησιμοποιείται κλινικά πριν από περίπου 15 χρόνια και έκτοτε, χάρη στα συγκριτικά πλεονεκτήματά της, κερδίζει συνεχώς έδαφος έναντι της παραδοσιακής μαστογραφίας.

Οι ερευνητές, με επικεφαλής την ακτινολόγο Ροζαλίντ Γκίβεν-Ουίλσον του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Σεντ Τζορτζ του Λονδίνου, που έκαναν τη σχετική δημοσίευση στο περιοδικό «Radiology» της Ακτινολογικής Εταιρείας της Β. Αμερικής, ανέλυσαν στοιχεία για 11,3 εκατ. μαστογραφίες σε γυναίκες 45 έως 70 ετών.

«Η ποιότητα της εικόνας χάρη στην ψηφιακή μαστογραφία είναι βελτιωμένη σε σχέση με την παραδοσιακή μαστογραφία. Ιδίως, επιτρέπει να δει κανείς μέσω πυκνότερου ιστού, καθώς επίσης να προσαρμόσει την εικόνα», δήλωσε η Γκίβεν-Ουίλσον.

Διαπιστώθηκε ότι η ψηφιακή μαστογραφία βελτιώνει κατά 14% περίπου την ανίχνευση των όγκων στους μαστούς. Ειδικότερα, στην ηλικιακή ομάδα 45 έως 52 ετών και σε γυναίκες που έκαναν την πρώτη μαστογραφία τους, η ψηφιακή μαστογραφία πετυχαίνει 19% καλύτερη διάγνωση του καρκίνου του μαστού.

Η ψηφιακή μαστογραφία αυξάνει την ανίχνευση μερικών τύπου καρκίνου περισσότερο από ό, τι άλλων. Ανώτερη είναι η ψηφιακή μαστογραφία στην ανίχνευση καρκίνων αρχικού (πρώτου και δευτέρου) σταδίου που είναι επιθετικοί και, αν επεκταθούν, μπορούν να απειλήσουν τη ζωή της ασθενούς, γι’ αυτό η έγκαιρη διάγνωσή τους είναι ζωτική, ώστε να υπάρξει θεραπεία τους νωρίς. Δεν υπερτερεί, όμως, όσον αφορά τους πιο προχωρημένους καρκίνους τρίτου σταδίου, που είναι πιθανότερο να κάνουν μεταστάσεις.

Πηγή: ΑΠΕ- ΜΠΕ

Πέραν της δωρεάν χορήγησης φαρμάκων σε ογκολογικούς ασθενείς, που χορηγούνται για τη θεραπεία της κύριας νόσου, τώρα πλέον θα χορηγούνται με μηδενική συμμετοχή φάρμακα που σχετίζονται με τις επιπλοκές της ασθένειας ή με τις παρενέργειες της θεραπευτικής αγωγής (πχ φάρμακα υποστηρικτικά της χημειοθεραπείας ή ακτινοθεραπείας, αντιεμετικά, αντιθρομβωτικά, αναλγητικά, κορτιζονούχα σκευάσματα, αντιβιοτικά για λοιμώξεις που συνδέονται με τη χημειοθεραπεία κτλ).

Το νέο διευρυμένο πλαίσιο για τη χορήγηση φαρμάκων σε καρκινοπαθείς με μηδενική συμμετοχή που έχει διαμορφώσει το υπουργείο Υγείας, θα τεθεί σε εφαρμογή στο αμέσως επόμενο διάστημα μέσω του συστήματος ηλεκτρονικής συνταγογράφησης της ΗΔΙΚΑ.

«Με την αλλαγή αυτή προκύπτει μια σημαντική οικονομική ανακούφιση της ευαίσθητης και ιδιαίτερα ευάλωτης ομάδας των ασθενών με ογκολογικά προβλήματα, υλοποιώντας τη βασική πολιτική επιλογή της εγγυημένης και ισότιμης πρόσβασης όλων των πολιτών στα αναγκαία φάρμακα, με σταδιακή μείωση της συμμετοχής τους στο κόστος», αναφέρεται σε ανακοίνωση του υπουργείου Υγείας.

Πηγή: amna.gr

Στις 3 Ιουνίου ανακοινώθηκαν από τον Καθηγητή Lopez G.,  τα αποτελέσματα της ΚΕΥΝΟΤΕ 047 (#LBA4), μίας πολυκεντρικής φάσης ΙΙΙ μελέτης. Είναι γνωστό από προηγούμενες μελέτες το όφελος στην ολική επιβίωση από τη χορήγηση Ρembrolizumab τόσο μετά από τη χορήγηση 1^ης γραμμής χημειοθεραπεία με πλατίνα (όταν οι όγκοι εξέφραζαν TPS>1%) όσο και ως 1^ης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς με μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα πνεύμονα και έκφραση PD-L1>50% (Herbst RS et al. Lancet 2016;387:1540-50, Reck M. et al. N Engl J Med 2016;375:1823-33). Αλλά σημαντικά είναι το όφελος στη συνολική επιβίωση της συνδυασμένης χρήσης ανοσοθεραπείας και χημειοθεραπείας από την 1^η γραμμή (Gandhi L et al. N Engl J Med 2018;378:2078-92, Par- Ares L et al, ASCO 2018;#105).

Η KEYNOTE 047 έρχεται να απαντήσει στη ανάγκη μίας πιο αποτελεσματικής αλλά και λιγότερο τοξικής 1^ης γραμμής χημειοθεραπείας στο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, σε όγκους με έκφραση PD-L1>1%, χωρίς EGFR μεταλλάξεις ή ALK αναδιατάξεις και με ελεγχόμενες εγκεφαλικές μεταστάσεις. Η στρωματοποίηση έγινε με βάση τη χώρα καταγωγής (Ανατολ. Ασία και ο υπόλοιπος κόσμος), την κλινική κατάσταση (PS 0 ή 1), την ιστολογία (πλακώδες ή μη) και την έκφραση PD-L1 TPS (>50% και 1-49%). 637 ασθενείς σε κάθε σκέλος τυχαιoποιήθηκαν να λάβουν Pembrolizumab (200 mg κάθε 3 εβδομάδες) για έως 35 κύκλους ή χημειοθεραπεία με Carboplatin σε συνδυασμό με Paclitaxel ή Pemetrexed (όταν είχαν μη πλακώδη ιστολογικό τύπο) για 6 κύκλους, με τους μισούς ασθενείς να λαμβάνουν θεραπεία συντήρησης με Pemetrexed .

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών μεταξύ των δύο σκελών της μελέτης ήταν πολύ καλά σταθμισμένα, με περισσότερους ασθενείς να είναι άντρες (περίπου 70%),να έχουν PS:1 (περίπου 69%) και περίπου τους μισούς να έχουν PD-L1 >50% και το 1/3 να έχουν PD-L1 1-19%. Φάνηκε λοιπόν ότι σε ασθενείς με PD-L1 >50% η μέση ολική επιβίωση αυξήθηκε από τους 12.2 μήνες με τη χορήγηση χημειοθεραπείας στους 20 μήνες με τη χορήγηση Pembrolizumab (HR: 0.69, p:0.0003). Αλλά το όφελος από τη χορήγηση ανοσοθεραπείας ήταν παρόμοιο και στους ασθενείς με PD-L1 TPS 1-19%, με αύξηση της επιβίωσης κατά 4.7 μήνες (HR:0.77, p:0.002), αλλά και στον ολικό πληθυσμό της μελέτης, δηλαδή τους ασθενείς με PD-L1>1%, με διαφορά στην ολική επιβίωση κατά 4.6 μήνες (ΗR:0.81, p:0.0018).

Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης που ήταν το διάστημα ελεύθερο νόσου ήταν αρνητικό, και αν παρατηρήσει κανείς τις Kaplan Mayer καμπύλες των αποτελεσμάτων φαίνεται ότι τα αποτελέσματα είναι υπέρ της χημειοθεραπείας μέχρι περίπου τους 12 μήνες, οπότε και ξεκινάει να έχει καλύτερα αποτελέσματα η ανοσοθεραπεία. Η μέση διάρκεια ανταπόκρισης ήταν σαφώς υπέρ της χορήγησης Pembrolizumab ( 20.2 μήνες έναντι 8.3 μηνών)΄το πιο σημαντικό όμως ίσως είναι ότι η ανοσοθεραπεία είχε όλα τα παραπάνω αποτελέσματα με μικρότερη τοξικότητα (βαθμού 3-5 ανεπιθύμητες ενέργειες από την ανοσοθεραπεία 17.8% έναντι 41%). Και ενώ δεν επιτρεπόταν crossover στη μελέτη, ένας σημαντικός αριθμός ασθενών έλαβε την εναλλακτική θεραπεία, καταλήγοντας ίσως στο συμπέρασμα ότι δεν μπορεί να υπάρχει σαφώς προτιμώμενη θεραπεία 1^ης γραμμής παρά μόνο με γνώμονα τον ασθενή και τη βιολογία του όγκου.

Και όλα τα παραπάνω αποτελέσματα ανακοινώθηκαν την ίδια μέρα με τη μελέτη KEYNOTE-407 από τον Dr. Paz-Ares LG.(#105), μίας φάσης ΙΙΙ μελέτης που συνέκρινε τη διερεύνησε το όφελος της προσθήκης του Pembrolizumab στη χορήγηση Paclitaxel ή Nab-Paclitaxel / Carboplatin σε ασθενείς με μεταστατικό πλακώδες μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα. Η στρωματοποίηση των έγινε με βάση την έκφραση του PD-L1 (<1% έναντι >1%), την επιλογή της ταξάνης καθώς και τη γεωγραφική περιοχή (Ανατολική Ασία έναντι του υπόλοιπου κόσμου, και περιελάμβανε ασθενείς με ασυμπτωματικές εγκεφαλικές μεταστάσεις (7-8% των ασθενών).

Οι ασθενείς που έλαβαν Pembrolizumab συνέχισαν τη λήψη του μέχρι για 31 κύκλους, μετά τους 4 κύκλους χημειοθεραπείας, ενώ 31.7% από αυτούς που δεν έλαβαν ανοσοθεραπεία μαζί με τη  χημειοθεραπεία  επί εμφάνισης προόδου νόσου έλαβαν Pembrolizumab, το οποίο επιτρεπόταν από το σχεδιασμό της μελέτης. Όπως και στην ΚΕΥΝΟΤΕ 047, οι περισσότεροι ασθενείς ήταν άντρες και είχαν PS 1, 63% περίπου και στα δύο σκέλη είχαν PD-L1 TPS >1%, ενώ το 60% περίπου έλαβε Paclitaxel και όχι Nab-Paclitaxel. PD-L1 TPS >50% εξέφραζε το 26% των ασθενών ενώ <1% το 35%.

Η προσθήκη του Pembrolizumab πρόσθεσε 5.6 μήνες στην ολική επιβίωση (15.9 μήνες έναντι 11.3 μηνών, HR:0.64, p:0.0008), ωφελώντας όλες τις υποομάδες των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη και σε ό,τι αφορά τα δημογραφικά χαρακτηριστικά τους αλλά και την  έκφραση του PD-L1 TPS [PD-L1 TPS <1%: 15.9 μήνες έναντι 10.2 μηνών, HR:0.61- PD-L1 TPS 1-49%: 14 μήνες έναντι 11.6 μηνών, HR:0.57- PD-L1 TPS >1%: NR και στα 2 σκέλη, HR:0.61]. Παρόμοια αναδείχθηκε στατιστικά σημαντικό όφελος από την προσθήκη του Pembrolizumab και στο διάστημα ελεύθερο νόσου που ήταν το δεύτερο πρωτεύον καταληκτικό σημείο, αυξάνοντάς το από τους 4.8 μήνες στους 6.4 μήνες(HR:0.56, p:<0.0001) αλλά και στο ρυθμό ανταπόκρισης (RR: 57.9% έναντι 38.4%, p:0.0004) με ταυτόχρονη αύξηση της μέσης διάρκειας ανταπόκρισης από τους 4.8 στους 7.7 μήνες.

Η προσθήκη της ανοσοθεραπείας δεν συνοδεύτηκε από αύξηση της συχνότητας και της σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών, με αναμενόμενα μεγαλύτερη συχνότητα ανοσολογικής αρχής ανεπιθύμητων ενεργειών (11% από αυτές ήταν βαθμού 3-4) αλλά και με επακόλουθα μεγαλύτερη συχνότητα διακοπής της θεραπείας λόγω παρενεργειών στο πειραματικό σκέλος, σε συνδυασμό με τη μεγαλύτερη χρονική διάρκεια χορήγησης θεραπείας . Και με αυτή λοιπόν η μελέτη η ανοσοθεραπεία διεκδικεί δίκαια τη θέση της στην πρώτη γραμμή θεραπείας στον πλακώδη καρκίνο πνεύμονα, ακόμα και σε συνδυασμό με τη χημειοθεραπεία.

Φέτος στις 3 Ιουνίου ανακοινώθηκαν και τα αποτελέσματα μιας πολυαναμενόμενης μελέτης, της CARMENA,(#LBA3) από τον Arnaud Mejean, Διευθυντή της Ουρολογικής Κλινικής στο Νοσοκομείο Georges Pompidou. Πρόκειται για μια φάσης ΙΙΙ μελέτη μη κατωτερότητας, που διερευνά την αποτελεσματικότητα αλλά και την αναγκαιότητα ογκομειωτικής νεφρεκτομής, σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο νεφρού που λαμβάνουν συστηματική θεραπεία με sunitinib. Τα τελευταία 20 χρόνια υπάρχει αρκετή συζήτηση για το αν πρέπει ένας ασθενής με μεταστατικό καρκίνο νεφρού να υποβάλλεται σε νεφρεκτομή, αφού έχει φανεί το όφελός της στην εποχή χορήγησης κυτταροκινών αλλά όχι με τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς που λαμβάνουν στοχεύουσες θεραπείες (Flanigan R et al, N Engl J Med 2001;345:1655, Bamias A. et al, Oncologist 2017;22:667, Bhindi B. Et al, J Urolo 2018;doi:1016/j.juro.2018.03.007).

Από αναδρομική ανάλυση έχει φανεί ότι η νεφρεκτομή προσφέρει όφελος στην επιβίωση, αλλά μόνο σε ασθενείς με έως 3 παράγοντες κινδύνου κατά MSKCC (Heng D. Et al, Eur Urol 2014;66:704). Άρα για τους ασθενείς με διαυγοκυτταρικό μεταστατικό καρκίνο νεφρού, καλή κλινική κατάσταση (PS:0-1) και με ενδιάμεσο φορτίο νόσου, παρέμενε το ερωτηματικό της νεφρεκτομής πριν ξεκινήσουν 1^ης γραμμής θεραπεία με sunitinib. Μάλιστα στη μελέτη εντάχθηκαν και ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις, αρκεί να είχαν χειρουργηθεί ή ακτινοβοληθεί. Η νεφρεκτομή πραγματοποιήθηκε 3-6 εβδομάδες πριν της έναρξη sunitinib και η στρωματοποίηση πραγματοποιήθηκε βάσει κέντρου θεραπείας και προγνωστικού group κατά MSKCC, αποκλείοντας από τη μελέτη ασθενείς που ανήκαν στο καλό προγνωστικό group. Το sunitinib χορηγήθηκε στη standard δόση του, 50 mg για 4 εβδομάδες και 2 εβδομάδες διακοπή.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η Ολική Επιβίωση. Στη μελέτη τυχαιοποιήθηκαν 450 ασθενείς από τον Σεπτέμβριο του 2009 έως το Σεπτέμβριο 2017. Μετά από έναν μέσο χρόνο παρακολούθησης 50.9 μηνών και βάσει των αποτελεσμάτων επιβίωσης, στο χρονικό σημείο της 2^ης ενδιάμεσης ανάλυσης (326 συμβάντα) αποφασίσθηκε η διακοπή της από τη Steering Committee. Τελικά 176 από τους 226 ασθενείς υποβλήθηκαν σε νεφρεκτομή και στη συνέχεια έλαβαν sunitinib-ARM A (40 ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί δεν έλαβαν θεραπεία εξαιτίας ραγδαίας επιδείνωσης της κλινικής τους κατάστασης ενώ 16 τελικά δεν υποβλήθηκαν σε νεφρεκτομή), και από τους 213 ασθενείς που έλαβαν μόνο sunitinib, 38 υποβλήθηκαν τελικά σε νεφρεκτομή μεταγενέστερα· η πλειοψηφία αυτών των ασθενών (81.1%) υποβλήθηκε σε εκτομή του πρωτοπαθούς όγκου λόγω πλήρους/ σχεδόν πλήρους απεικονιστικής ανταπόκρισης κατά μέσο χρόνο 11.1 μήνες μετά την έναρξη sunitinib και από αυτούς ο 1/3 ασθενείς συνέχισε τη χορήγηση συστηματικής θεραπείας.

Η κατανομή των χαρακτηριστικών των ασθενών (ηλικία, φύλο, προγνωστικό score, PS) και των όγκων τους (μέγεθος όγκου νεφρού, αριθμός και εντόπιση μεταστατικών εστιών, φορτίο νόσου) ήταν καλά σταθμισμένη μεταξύ των δύο σκελών της μελέτης. Στην ανάλυση της ολικής επιβίωσης για όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη (ITT population), η διαφορά ήταν 18,4 έναντι 13.9 μηνών (HR:0.89) αριθμητικά υπέρ της χορήγησης μόνο sunitinib, ανεξάρτητα από το MSKCC προγνωστικό group (ενδιάμεσου-HR:0.92, ή υψηλού κινδύνου-HR:0.86). Σε ό, τι αφορά τη διαφορά στην ολική επιβίωση μεταξύ των ασθενών που υποβλήθηκαν σε νεφρεκτομή και στη συνέχεια έλαβαν sunitinib (176 ασθενείς) έναντι των ασθενών που έλαβαν μόνο sunitinib (206 ασθενείς) [per protocol analysis patients], ήταν στους 2.2 μήνες υπέρ της χορήγησης μόνο sunitinib (20.5 μήνες έναντι 18.3 μηνών, HR:0.98). Το διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου ήταν 7.2 μήνες για το ARM A έναντι 8.3 μηνών για το ARM B (HR:0.82, 0.67-1.00), με τα αποτελέσματα να μην διαφέρουν στην ανάλυση των ασθενών που τελικά ακολούθησαν το πρωτόκολλο της μελέτης (per protocol analysis patients).

Οι ρυθμοί αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν παρόμοιοι μεταξύ των δύο σκελών της μελέτης, ωστόσο είναι ενδιαφέρον ότι το κλινικό όφελος, δηλαδή ο έλεγχος της νόσου για περισσότερες από 12 εβδομάδες, ήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο στους ασθενείς που έλαβαν μόνο sunitinib (p=0.22, 47.9% έναντι 36.6%). Οι ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε νεφρεκτομή έλαβαν στοχεύουσα θεραπεία για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα (8.5 μήνες έναντι 6.7 μηνών), με παρόμοια τοξικότητα πλην των διαταραχών του ουροποιητικού συστήματος (4% έναντι 0%), που δικαιολογείται λόγω της παρουσίας του πρωτοπαθούς όγκου. Συμπερασματικά, με βάση τα αποτελέσματα της CARMENA, η νεφρεκτομή δεν πρέπει πλέον να θεωρείται απαραίτητη για τους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο νεφρού που δεν ανήκουν στο καλό προγνωστικό group κατά MSKCC, τουλάχιστον όταν η άμεση έναρξη συστηματικής θεραπείας κρίνεται απαραίτητη, παρά το γεγονός ότι η ένταξη των ασθενών για την ολοκλήρωσή της  χρειάστηκε 8 έτη και 38 από τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν μόνο sutnitinib τελικά υποβλήθηκαν σε νεφρεκτομή.

Μία σημαντική μελέτη που αφορά τον καρκίνο του παγκρέατος και συγκεκριμένα την επικουρική θεραπεία μετά από παγκρεατεκτομή, είναι η Γαλλική- Καναδική φάσης ΙΙΙ PRODIGE 24/CCTG PA.6, που παρουσιάσθηκε από τον Dr. Conroy (#LBA4001) στις 4 Ιουνίου. Γνωρίζουμε ότι εδώ και 10 χρόνια η επικουρική θεραπεία για τον καρκίνο του παγκρέατος περιλαμβάνει το Gemcitabine(+/-) 5FU (S-1 στην Ιαπωνία) για 6 μήνες, χωρίς ωστόσο να μειώνεται το ποσοστό υποτροπής στα 2 έτη κάτω από 71% (Neuhaus P. Et al, ASCO Annual Meeting 2008;#LBA4504), Veseka K. Et al. Lancet 2016;388:248-57, Neoptolemos JP et al. Lancet 2017;389:1011-24, Oetle H. et al JAMA 2013;310:1473-81. Sinn M. et al J Clin Oncol 2017;35:3330-7). Επίσης γνωρίζουμε ότι το FOLFIRINOX είναι πιο αποτελεσματικό από το Gemcitabine ως 1^ης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο παγκρέατος και καλή κλινική κατάσταση και ότι η τοξικότητα από αυτό το σχήμα είναι καλύτερη αν τροποποιηθεί και δεν χορηγηθεί bolus 5FU  (Conroy T. Et al, N Engl Med 2011;364:1817-25, Mahaseth H. Et al. Pancreas 2013;42:1311-5).

Με βάση λοιπόν αυτά τα δεδομένα, διερευνήθηκε η αποτελεσματικότητα του FOLFIRINOX, ως επικουρικής θεραπείας έναντι του standard of care που είναι το Gemcitabine. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν από τον Απρίλιο του 2012 έως τον Οκτώβριο του 2016, 493 ασθενείς που είχαν υποβληθεί  παγκρεατεκτομή για πορογενές παγκρεατικό αδενοκαρκίνωμα,με μακροσκοπικά ελεύθερα όρια, στους οποίους δεν αναδείχθηκε υποτροπή με μετεγχειρητική αξονική τομογραφία και οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Η στρωματοποίηση έγινε με βάση το κέντρο όπου αντιμετωπίσθηκαν, το επίπεδο των χειρουργικών ορίων, την ύπαρξη ή μη διηθημένων λεμφαδένων (αλλά και αν είχαν αφαιρεθεί τουλάχιστον 12 λεμφαδένες), τα μετεγχειρητικά επίπεδα του CA19.9. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν m FOLFIRINOX (ARM A) ή Gemzar (ARM B) για συνολικά 6 μήνες, με διενέργεια αξονικών τομογραφιών στο μέσο της θεραπείας (3 μήνες).

Επιπλέον κριτήρια ένταξης στη μελέτη ήταν οι ασθενείς να είχαν αναρρώσει από το χειρουργείο εντός 12 εβδομάδων και να είχαν καλή κλινική κατάσταση (PS:0-1) και λειτουργία των οργάνων τους. Αξίζει να σημειωθεί ότι από τη μελέτη αποκλείστηκαν οι ασθενείς που είχαν μετεγχειρητικά αυξημένες τιμές CA 19.9 (> 180 U/ ml) και ότι μετά την ένταξη των πρώτων 30 ασθενών υπήρχε μία τροποποίηση του πρωτοκόλλου με μείωση της δόσης του Irinotecan στα 150 mg/m² από τα 180 mg/m² . Τα χαρακτηριστικά των ασθενών ήταν καλά σταθμισμένα μεταξύ των 2 σκελών της μελέτης, με μέση ηλικία των ασθενών τα 63-64 έτη, το ¼ να έχει σακχαρώδη διαβήτη και την πλειοψηφία τους να είναι άνδρες (περίπου 55%) καθώς και σταδίου IIB. Σε ό,τι αφορά τις διαφορές τους, οι ασθενείς που έλαβαν m FOLFIRINOX, είχαν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό λεμφαγγειακών εμβόλων (p=0.02) και χρειάστηκαν συχνότερα τη χρήση GCSF (p=<0.001), ενώ οι ασθενείς που έλαβαν Gemcitabine υποβλήθηκαν σε μεγαλύτερο ποσοστό σε φλεβική εκτομή, χωρίς αυτό ωστόσο να είναι στατιστικά σημαντικό.

Το γεγονός ότι δεν υπήρχε διαφορά στην αιματολογική τοξικότητα αποδίδεται πιθανότερα στη χρήση προφυλακτικά αυξητικών παραγόντων των λευκών αιμοσφαιρίων και στο τροποποιημένο δοσολογικό σχήμα, ενώ είναι σαφής η διαφορά στη γαστρεντερική τοξικότητα (p<0.001) και στην περιφερική νευροτοξικότητα (p<0.001), με τη χορήγηση Gemcitabine να είναι καλύτερα ανεκτή. Περισσότεροι ασθενείς στο σκέλος του m FOLFIRINOX καθυστέρησαν στη χορήγηση χημειοθεραπείας (14.4% vs 3.9%, p=<0.001) ή δεν έλαβαν όλους τους προβλεπόμενους κύκλους (66.4 ως 79%, p=0.02), κυρίως εξαιτίας άρνησης του ασθενούς για συνέχιση (5.4% ως 0.8%) στο σκέλος του m FOLFIRINOX και υποτροπής (6.3% vs 10.7%) στο σκέλος του Gemcitabine. Ωστόσο ένας θάνατος εξαιτίας τοξικότητας παρατηρήθηκε στη μελέτη και αυτός ήταν στο σκέλος του Gemcitabine.

Μετά λοιπόν από μέσο χρόνο παρακολούθησης 30.5 μηνών, η μέση επιβίωση ελεύθερης νόσου, που ήταν και το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης, ήταν 12.8 μήνες (95% CI, 11.7-15.2) στο ARM A έναντι 21.6 μηνών (95% CI, 17.5-26.7) in Arm B (HR = 0.59) (95% CI, 0.47-0.74), με 3ετές διάστημα ελεύθερο νόσου στατιστικά σημαντικό υπέρ της χορήγησης m FOLFIRINOX (39.7% έναντι 21.4%). Αξιοσημείωτο είναι ότι όλοι οι ασθενείς που έλαβαν FOLFIRINOX είχαν όφελος όπως φάνηκε στο forest plot της μελέτης.

Σε ό,τι αφορά τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, η μέση ολική επιβίωση ήταν 34.8 μήνες στο ARM A (95% CI, 28.6-43.8) έναντι 54.4 μηνών στο ARM B (95% CI, 41.5)(HR = 0.66) (95% CI, 0.49-0.89)’ το μέσο διάστημα ελεύθερο μεταστάσεων ήταν 17.7 στο ARM A (95% CI, 14.2-21.7) έναντι 30.4 μηνών στο ARM B (95% CI, 21.6)(HR = 0.59) (95% CI, 0.46-0.76). Με βάση τα παραπάνω αποτελέσματα η χορήγηση m FOLFIRINOX αναδεικνύεται ως πιο αποτελεσματική επιλογή έναντι της χορήγησης μονοθεραπείας με Gemcitabine, και θα πρέπει να αντικαταστήσει τη χορήγηση Gemzar σε ασθενείς με καλή κλινική κατάσταση.

Στα πλαίσια των νεώτερων δεδομένων για τον καρκίνο μαστού, ιδιαίτερο ενδιαφέρον προκάλεσαν τα αποτελέσματα της μελέτης PERSEPHONE στις 4 Ιουνίου (Abstract #506), που αφορά ασθενείς με HER2 θετικό διηθητικό καρκίνο μαστού και ανακοινώθηκαν από την Καθηγήτρια Helena Earl. Από το 2005 ο θεραπευτικός χειρισμός για αυτούς τους καρκίνου μαστού έχει αλλάξει με τα αποτελέσματα των μελετών HERA, B31 και 9831, που έδειξαν το σημαντικό όφελος από την επικουρική χορήγηση 12 μηνών trastuzumab, μειώνοντας τις υποτροπές κατά 40% και τους θανάτους κατά 34% (HERA Piccart et al NEJM 2005; Cameron et al Lancet Oncol 2017:NSABP-B31 and N9831 Romond et al NEJM 2005; Perez et al J Clin Oncol 2011:BCIRG006 Slamon et al NEJM 2011: Moja L. Cohrane Library 2012).

Ωστόσο η μελέτη FinHer με χορήγηση trastuzumab μόνο για 9 εβδομάδες με docetaxel εξαρχής, έδειξε παρόμοια αποτελεσματικότητα (FinHER Joensuu NEJM 2006; Joensuu J Clin Oncol 2009). Άρα υπάρχει αρκετό ενδιαφέρον για τη βέλτιστη διάρκεια χορήγησης trastuzumab, και έτσι η φάσης ΙΙΙ μελέτη PERSEPHONE βασίζεται την υπόθεση ότι 6 μήνες επικουρικής χορήγησης έχουν παρόμοια αποτελεσματικότητα με το standard των 12 μηνών, αλλά με μειωμένη τοξικότητα και κόστος, με στατιστικό σχεδιασμό απόδειξης μη κατωτερότητας.

Αξίζει να τονισθεί ότι η διαστρωμάτωση έγινε με βάση τη θετικότητα των ορμονικών υποδοχέων, τον τύπο της χημειοθεραπείας, τη χρονική στιγμή της χημειοθεραπείας και τη χρονική στιγμή χορήγησης του trastuzumab· επιπλέον το trastuzumab μπορούσε να χορηγηθεί μαζί με τη χημειοθεραπεία ή μετά από αυτή. Πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το διάστημα ελεύθερο νόσου αξιολογούμενο στα 4 έτη (Disease-Free Survival) ενώ δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η ολική επιβίωση, η καρδιακή λειτουργία και η αποτελεσματικότητα κόστους.

Στη μελέτη τυχαιοποιήθηκαν 4088 ασθενείς από τον Οκτώβριο του 2007 έως τον Ιούλιο του 2015 στο Ηνωμένο Βασίλειο. Τα χαρακτηριστικά των ασθενών (παράγοντες στρωματοποίησης και άλλα χαρακτηριστικά) ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των σκελών της μελέτης. 69% των γυναικών είχαν ER+ όγκους, 90% έλαβαν χημειοθεραπεία με ανθρακυκλίνη, 48% έλαβαν χημειοθεραπεία με ανθρακυκλίνη και ταξάνη ενώ 10% έλαβαν ταξάνες. Οι μισές ασθενείς έλαβαν trastuzumab μαζί με τη χημειοθεραπεία, ενώ μόνο το 1/3 ήταν κάτω των 50 ετών. Οι περισσότερες γυναίκες (85%) έλαβαν το trastuzumab ως επικουρική θεραπεία και από αυτές 59% είχαν αρνητικούς λεμφαδένες, περίπου οι μισές είχαν όγκους Τ1 και οι περισσότεροι ήταν χαμηλής διαφοροποίησης(67%).

Αξίζει εδώ να σημειωθεί ότι κατά τη διάρκεια της μελέτης υπήρξε αλλαγή τόσο στην κλινική πρακτική (η ταυτόχρονη χορήγηση είναι πλέον standard of care όπως και η χορήγηση χημειοθεραπείας με ταξάνη ή/ και ανθρακυκλίνη) όσο και στο ορμονικό profile των ασθενών (περισσότερες ασθενείς έχουν πλέον ER+ όγκους). Στο σκέλος των ασθενών που έλαβαν trastuzumab για 6μήνες παρατηρήθηκε καλύτερη συμμόρφωση (90% έναντι 82%). Η επικυροποίηση των αποτελεσμάτων έγινε τον Απρίλιο 2018, με μέσο χρόνο παρακολούθησης τα 5.4 έτη (3.6-6.7 έτη). Το διάστημα ελεύθερο νόσου στα 4 έτη ήταν 89.8% για τις ασθενείς που έλαβαν 12 μήνες trastuzumab και 89.4% για τις ασθενείς που έλαβαν 6 μήνες, αναδεικνύοντας απόλυτη διαφορά κατά 0.4% (non inferiority , p value:0.01), επιβεβαιώνοντας την αρχική υπόθεση της μελέτης.

Σε ό,τι αφορά την καρδιοτοξικότητα, 4% των ασθενών σταμάτησαν τη θεραπεία λόγω αυτής της επιπλοκής στο 6μηνο σχήμα έναντι 8% στο 12μηνο· και μπορεί η καρδιακή λειτουργία να επανήλθε, ωστόσο το χρονικό διάστημα αποκατάστασης της καρδιακής λειτουργίας ήταν μικρότερο στις ασθενείς που έλαβαν τη θεραπεία με trastuzumab για 6 μήνες. Η διαφορά στην τοξικότητα ήταν στατιστικά σημαντική μεταξύ των δύο σκελών και στις υπόλοιπες επιπλοκές (βήχας, πόνος, κόπωση, φρίκια) υπέρ του σκέλους της 6μηνης χορήγησης.

Συμπερασματικά, οι ερευνητές καταλήγουν ότι η μελέτη Persephone έδειξε ότι οι 6 μήνες επικουρικής θεραπείας με trastuzumab δεν είναι κατώτερη ως προς την αποτελεσματικότητα σε σχέση με τους 12 μήνες επικουρικής θεραπείας και μάλιστα μειώνει την πιθανότητα καρδιακής και μη τοξικότητας και για τις ασθενείς και για το σύστημα υγείας. Ωστόσο στην προκαθορισμένη ανάλυση των υποομάδων στα forest plot φάνηκε σημαντική ετερογένεια, αρχικά ως προς το γεγονός ότι οι γυναίκες που έλαβαν το trastuzumab μαζί με τη χημειοθεραπεία φαίνεται ότι ωφελούνται περισσότερο με τους 12 μήνες χορήγησής του καθώς και στο ότι η 12μηνη χορήγηση φαίνεται πιο αποτελεσματική στις ασθενείς με ER – όγκους.

Επιπλέον σε ό,τι αφορά την ετερογένεια ως προς τον τύπο χημειοθεραπείας, αυτό οφείλεται κυρίως στην περιορισμένη χορήγηση των ταξανών, αφού στη μελέτη χρησιμοποιήθηκαν πιο εντατικά χημειοθεραπευτικά σχήματα από αυτά που χρησιμοποιούνται σήμερα. Επιπρόσθετα αυτές οι ασθενείς δεν έλαβαν νεοεπικουρική θεραπεία ή pertuzumab, το οποίο πλέον γίνεται συχνά. Με βάση τα ανωτέρω, τέθηκαν αρκετά ερωτηματικά στο σχολιασμό που ακολούθησε την ανακοίνωση των αποτελεσμάτων της μελέτης, ως προς την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων και εφαρμογής τους στην τρέχουσα καθημερινή κλινική πρακτική.